АНТИКОАГУЛЯНТНА ТЕРАПІЯ В ПРОФІЛАКТИКИ ТА лікування тромбозу: МІЖНАРОДНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ І реальній клінічній практиці - тема наукової статті з медицини і охорони здоров'я, читайте безкоштовно текст науково-дослідної роботи в електронній бібліотеці КіберЛенінка

           ? Антикоагулянтна терапія в профілактиці і лікуванні тромбозів: міжнародні рекомендації та реальна клінічна практика ^ М. В. Котельников Клінічний госпіталь медико-санітарної частини МВС Росії по м Москві В даний час існує велика кількість національних і міжнародних рекомендацій, заснованих на результатах доказових досліджень. Однак, незважаючи на явні переваги, такий підхід має певні недоліки. У статті представлений огляд європейських та американських рекомендацій з вибору антикоагулянтної терапії в різних клінічних ситуаціях. Розглядаються труднощі, з якими стикаються лікарі в рутинній клінічній практиці. Ключові слова: антикоагулянтна терапія, профілактика тромбозів, міжнародні рекомендації, клінічна практика, нефракціонований гепарин, низькомолекулярні ге-Парінов, варфарин, дабігатран, ривароксабан, еноксапарин. тую вносить суттєві корективи в оцінку як його ефективності, так і безпеки. По-третє, і це, напевно, найголовніше, результати доказових досліджень підтверджують ефективність (або неефективність) того чи іншого препарату для популяції пацієнтів в цілому, а не для кожного конкретного пацієнта. Використовуючи ці результати в рутинній практиці, лікарі неминуче стикаються з серйозним етичним протиріччям. Впливу, що подовжують життя хворим в популяції, конкретному пацієнту можуть бути не потрібні або в силу побічних дій навіть шкідливі. При цьому пацієнт змушений нести істотні додаткові витрати. Пошуки виходу з ситуації, що склалася привели до розуміння необхідності "персоналізації" медицини. Сенс цього підходу заснований на спробах вичленування із загальної популяції саме тих пацієнтів, яким даний метод лікування або В сучасній медицині склалися міцні традиції створення міжнародних та національних рекомендацій (guidelines) з лікування того чи іншого захворювання на основі результатів доказових досліджень. Такий підхід має безсумнівні переваги, оскільки дозволяє об'єктивізувати, "оцінити кількісно" властивості конкретного препарату, але не позбавлений і істотних недоліків. По-перше, результати доказових досліджень отримують на штучно створеній вибіркою, і екстраполювати їх на пацієнтів, яких доводиться лікувати лікарям в реальній клінічній практиці, можна лише з великими застереженнями. По-друге, дані, отримані навіть в добре спланованому доказательном дослідженні, не є абсолютною істиною. Подальше використання препарату в рутинній клінічній практиці зачас-Контактна інформація: Котельников Михайло Вікторович, mkotelnikov @ yandex. ru Лікувальна справа 4.2012 ---------------------- Інмоагтшая терапія при тромбозахданний препарат принесе користь. Анти-коагулянтна терапія, що має наріжне значення у профілактиці та лікуванні тромбозів, в цьому випадку не є винятком. До недавнього часу питання про вибір антикоагулянту вирішувалося досить просто: в гострій ситуації призначалися препарати гепариновой ряду - нефракціоніро-ний гепарин (НФГ) / низькомолекулярні гепарини (НМГ), а для тривалого застосування - антагоністи вітаміну K (АВК). Останнє десятиліття ознаменувалося появою на фармацевтичному ринку цілого ряду нових антикоагулянтів, у зв'язку з чим питання вибору антикоагулянтної препарату став набагато більш складним. Для того щоб зрозуміти значення використання нових антикоагулянтів і визначити показання до їх застосування, насамперед потрібно повернутися до історії створення та впровадження в клінічну практику традиційної антикоагулянтної терапії. У 1960 р DW Barritt, SC Jordan опублікували результати першого і єдиного дослідження, в якому порівнювалася ефективність антикоагулянтної терапії НФГ внутрішньовенно (в / в) + АВК і плацебо при венозної тромбоемболії (ВТЕ). У всіх пацієнтів, які отримували НФГ в / в + + АВК, було досягнуто виражене клінічне поліпшення і не було летальних результатів, а в групі плацебо померли 5 пацієнтів. Саме з цього моменту терапія НФГ в / в ± АВК була визнана методом лікування, що дозволяє зменшити летальність від тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Для того щоб відпрацювати оптимальні схеми антикоагулянтної терапії НФГ і АВК, знадобилося ще 30 років. Завдяки великій кількості досліджень до початку 1990-х років був визначений "терапевтичний" діапазон гипокоагуляции, що забезпечує максимальне зниження ризику розвитку як венозних, так і артеріальних тромбозів при мінімальному ріскекровотеченій. Для гепарину оптимальний рівень гипокоагуляции відповідає величині активованого часткового тромбо-пластінового часу (АЧТЧ), в 1,5-2,5 рази перевищує нормальні значення, для АВК (варфарин) - величиною міжнародного нормалізованого відношення (МНО) від 2 до 3. Впровадження цих схем ан-тікоагулянтной терапії в клінічну практику дозволило добитися блискучих результатів. При венозних тромбозах летальність від ТЕЛА знизилася в 4-6 разів, а частота розвитку рецидивів ВТЕ у пацієнтів з проксимальними тромбозами протягом 3 міс зменшилася в 20-25 разів. Доказова база, яка підтверджує ефективність монотерапії гепарином (НФГ / НМГ) при коронарних тромбозах, істотно скромніше, так як антикоагулянти початково розглядалися як доповнення до терапії дезагрегантами. У метааналізу 12 рандомізованих досліджень за участю 17157 пацієнтів з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (ОКСбп БТ) порівнювали ефективність короткого курсу (до 7 днів) монотерапії НФГ / НМГ з показниками при використанні плацебо або за відсутності лікування. Виявлено достовірне зниження ризику смерті і розвитку інфаркту міокарда (ІМ) майже наполовину, що відповідало 29 запобіганню подіям на 1000 пролікованих пацієнтів. При вивченні ефективності комбінованої терапії антикоагулянтами і дез-агреганти (ацетилсаліцилова кислота в дозі 75-165 мг) в порівнянні з монотерапією дезагрегантами у пацієнтів з нестабільною стенокардією також було виявлено зниження відносного ризику (ВР) смерті та розвитку ІМ у групі гепарин + ацетилсаліцилова кислота на 33% (р = 0,04) з недостовірним збільшенні ризику кровотеч. Незважаючи на таку високу ефективність розроблених схем проведення ан-тікоагулянтной терапії, досвід примене --------------------- Лікувальна справа 4.2012Рекомендаціі з ведення больнихнія НФГ + АВК сприяв виявленню істотних недоліків зазначеної терапії. По-перше, "терапевтичний" діапазон гипокоагуляции підтримувати досить важко. Дотримання рекомендованих схем антикоагулянтної терапії дозволяло зберігати "терапевтичний" діапазон гипокоагуляции при введенні НФГ тільки 30-40% часу, а при використанні варфарину - 60% часу. По-друге, проведення терапії НФГ + АВК передбачало неминучість виникнення відносно високого ризику кровотеч (великих - 1-3% на рік, малих - 5-10% протягом 3 міс). По-третє, терапія НФГ пов'язана з ризиком виникнення гепа-рініндуцірованних тромбоцитопеній. Першою альтернативною групою препаратів, створених з метою вирішення зазначених проблем, з'явилися НМГ. Основним посилом до створення цієї групи препаратів послужили дані про те, що одна молекула фактора Ха ініціює утворення приблизно 1000 молекул тромбіну (фактора 11а). Отже, переважна блокада фактора Ха дозволить забезпечити більш передбачуваний і рівномірний гіпокоагуляційний ефект. Співвідношення анти-Ха / Па-активності для різних гепаринов представлено нижче: Еноксапарін3,9: 1Надропарін3,5: 1Далтепарін2,2: 1Гепарін1,0: 1Многіе роки на цьому посиланні будувалася маркетингова політика фірм-виробляй-телей НМГ. Виборча активність до фактора Ха подавалася як особливу перевагу того чи іншого НМГ. Вважалося, що кожен НМГ є виключно самостійним препаратом, терапевтичний потенціал якого значною мірою визначається технологією його виробництва. Проведення порівняльних клінічних досліджень з вивчення ефективності та безпеки застосований-Лікувальна справа 4.2012 --------------------- ня НМГ та НФГ з метою профілактики і лікування ВТЕ почалося з середини 1980- х років. Виконано величезну кількість досліджень за участю понад 100 тисяч пацієнтів, однак у більшості з них отримані зіставні результати впливу НМГ та НФГ на основні кінцеві точки: смертність, кількість рецидивів ВТЕ, кровотечі. І тільки в 2004 р результати великого метааналізу підтвердили наявність певних переваг НМГ перед НФГ за впливом на смертність, кількість рецидивів ВТЕ і кровотеч у хворих з тромбозом глибоких вен (ТГВ) / ТЕЛА. На підставі результатів цього метааналізу експертною групою Американської колегії торакальних лікарів (АРСР, 7-й перегляд, 2004) НМГ були рекомендовані як препарати першого ряду для профілактики і лікування ВТЕ. Однак переваги НМГ перед НФГ обумовлені не більш високою анти-Ха-актівнос-тьма, а більшою біодоступністю зважаючи на відсутність здатності зв'язуватися з плазмовими білками і мембранами ендоте-ліоцітов. Результатом цієї особливості НМГ є більш передбачуване і тривалий час знаходження в "терапевтичному" діапазоні гипокоагуляции, що дозволяє використовувати НМГ у фіксованих дозах без лабораторного моніторингу. Визначальне значення в гіпо-коагуляційному ефекті НМГ мала їх сумарна анти-Ха / Па-активність, що дозволило вважати їх єдиною групою препаратів із загальними фармакологічними властивостями і, відповідно, з порівнянними ефективністю і безпекою. З цього моменту у всіх американських і європейських рекомендаціях з ведення пацієнтів з ВТЕ різні НМГ розглядаються як приблизно рівнозначні щодо ефективності і безпеки препарати однієї групи. Визначальними факторами при виборі НМГ в більшості випадків є його доступність і ціна. йнтікоагтітя терапія при тромбозах Принципово іншим шляхом розвивалися події при вивченні ефективності та безпеки НМГ порівняно з НФГ при ГКС (ГКС). Експерти, що створюють міжнародні рекомендації щодо ведення пацієнтів з ГКС, продовжують дотримуватися точки зору, що НМГ є гетерогенною групою препаратів, кожен представник якої має унікальні властивості. Крім того, вибір антикоагулянту взагалі і НМГ зокрема залежить від типу ОКС (з підйомом або без підйому сегмента ST) і тактики ведення (консервативна або інвазивна). Отже, при виборі ан-тікоагулянтного препарату необхідно спиратися на результати доказових досліджень в конкретній клінічній ситуації. Таким чином, рекомендації з вибору НМГ грунтуються на результатах доказових досліджень по кожному конкретному препарату і не екстраполюються на інші НМГ. З застосовуваних у Росії НМГ в рандомізованих клінічних дослідженнях проводилося порівняння ефективності та безпеки трьох препаратів - Еноксен-Парина, надропарину і далтепарин. У дослідженнях FRIC і FRAX. I. S у пацієнтів з нестабільною стенокардією та ІМ без зубця Q ефективність і безпеку далтепарин і надропарину були порівнянні з такими у НФГ. Проведено досить велику кількість досліджень, в яких порівнювалися ефективність і безпеку еноксапа-рина і НФГ у пацієнтів з ГКС. Результати цих досліджень послужили приводом до дебатів у зв'язку з тим, що деяка перевага в ефективності еноксапарину супроводжувалося збільшенням частоти розвитку кровотеч (ASSENT-3 PLUS, Ex TRACT-TIMI 25). Підсумок підвів великий метааналіз, що включив всі дослідження, присвячені порівнянні еноксапарину і НФГ при ОКСбп ST (n = 21946). Основний конечнойточкой було кількість смертей і ІМ на 30-й день спостереження, яких виявилося дещо менше в групі еноксапа-рина, ніж у групі НФГ (10,1 і 11,0% відповідно; відношення шансів 0,91; 95% довірчий інтервал 0 , 83-0,99). Достовірних відмінностей у кількості великих кровотеч між групами не виявлено. Надалі метаанализе, що включало всі дослідження, в яких порівнювалися еноксапарин і НФГ у хворих з ГКС як з підйомом, так і без підйому сегмента БТ, були отримані аналогічні результати. Незважаючи на те що американські та європейські експерти при створенні рекомендацій щодо ведення пацієнтів з ГКС спиралися на результати одних і тих же досліджень, існують певні відмінності в оцінці місця НМГ (еноксапа-рин). В американських рекомендаціях (AHA / ACCF, 2012) з ведення пацієнтів з ОКСбп БТ при консервативної тактики НФГ і еноксапарин визнані рівнозначними препаратами з однаковим рівнем доказовості - 1А. Експерти Європейського кардіологічного товариства (ЕБС, 2011) визначили рівень доказовості для еноксапарину 1В, а для НФГ і всіх інших НМГ - 1С. Звідси випливає принципово інший підхід до вибору антикоагулянту. В якості пріоритетного препарату розглядається еноксапарин, а НФГ і всі інші НМГ рекомендовано використовувати тільки при неможливості призначення еноксапарину. При лікуванні пацієнтів з ІМ з підйомом сегмента ST (ІМсп БТ) призначення антикоагулянтів розглядається передусім у контексті поєднання з реперфузійної терапією. В американських рекомендаціях (AHA / ACCF, 2009) для пацієнтів, яким проводиться тромболітична терапія (ТЛТ), еноксапарин розглядається як препарат першого ряду (1А) щодо НФГ (1С) при тривалості терапії> 48 год у зв'язку з більш низьким ризиком розвитку ге- Лікувальна справа 4.2012Рекомендаціі з ведення больнихпарініндуцірованной тромбоцитопенії. При проведенні короткого курсу антікоа-гулянтной терапії (. У європейських рекомендаціях (ЕБ ^ 2012) при проведенні ТЛТ еноксапарину віддається перевага перед НФГ з мінімальним рівнем доказовості - 11ЬВ. При проведенні ЧТКА або при неможливості проведення реваскуляризації Ено-ксапарін і НФГ розглядаються як рівнозначні препарати . Ідея створення нових антикоагулянтів - прямих інгібіторів тромбіну (фактора 11а) і селективних інгібіторів фактора Ха - виникла задовго до 2004 р, коли було зроблено висновок про те, що гіпо-коагуляційний ефект НФГ / НМГ визначається їх сумарної антиактивний до факторів 11а і Ха , а їх більша або менша активність до фактора Ха не має принципового значення для сумарного антикоагуляційного ефекту, принаймні при венозних тромбозах. Теоретичною основою для створення прямих інгібіторів фактора 11а послужили дані про те, що тромбін є ключовим фактором гемостазу, що забезпечує підтримку рівноваги між іантизсідальної системами крові. Передбачалося, що прямі інгібітори тромбіну за рахунок їх здатності блокувати як вільний, так і пов'язаний з фібрином тромбін забезпечать низькі концентрації тромбіну в крові, що володіють антикоагулянтною ефектом, і зможуть блокувати процеси тромбоутворення. Істотне значен-Лікувальна справа 4.2012ніе мало також відкриття тромбиновой рецепторів на тромбоцитах (PAR1 і PAR4), яке стало підставою для надії, що прямі інгібітори тромбіну будуть мати більш вираженими дез-агрегаційна властивостями в порівнянні з НФГ, не кажучи вже про НМГ і селективних інгібіторах фактора Ха. Теоретичною базою для створення селективних інгібіторів фактора Ха з'явилися дані про те, що препарати цієї групи дозволяють уникнути повної нейтралізації тромбіну в плазмі крові, зберегти його мінімальні слідові концентрації і, таким чином, забезпечити стабільний стан гемостазу і мінімальний ризик кровотечі. Все це дозволяло припускати, що селективні інгібітори фактора Ха зможуть забезпечити ще більш прогнозовану і рівномірну гипокоагуляцию в порівнянні з НМГ. Принциповою також була завдання створення таблетованої форми анти-коагулянтной препаратів. Така лікарська форма змогла б послужити альтернативою АВК - препаратам, яким вже понад 50 років немає заміни в клінічній практиці і застосування яких викликає у лікарів великі складнощі, пов'язані з підтриманням "терапевтичного" діапазону МНО. Схема дії селективних інгібіторів фактора Ха і прямих інгібіторів тромбіну на коагуляційний каскад представлена ??на рис. 1. Нижче наведені результати основних рандомізованих досліджень III фази, що дозволяють скласти загальне уявлення про ефективність і безпеку нових антикоагулянтів в порівнянні з традиційною антикоагулянтной терапією в різних клінічних ситуаціях. Порівняння проводиться з урахуванням аналізу впливу різних антикоагулянтів на основні кінцеві точки з оцінки ефективності та безпеки. йнтітгтнтя терапія при тромбозах ТФ / УПА Рис. 1. Схема дії селективних інгібіторів фактора Ха, прямих інгібіторів тромбіну і традиційних антикоагулянтів (інгібіторів факторів Ха / Па). ТФ - тканинний фактор. больныхооо0)Смерть,Смерть,ИМ,ИМ,рефрак-рефрак-тернаятернаяишемияишемия Проф. Як випливає з рис.